Metabolizam lijekova u istraživanju i razvoju lijekova
METABOLIZAM LIJEKOVA U ISTRAŽIVANJU I RAZVOJU LIJEKOVA
(Drug metabolism in drug discovery and development)
Ak.god. 2023./2024.
UVOD
S obzirom na činjenicu kako su otkrivanje i razvoj lijekova dugotrajni i skupi procesi koju potkrjepljuju ulaganja od preko 2,6 milijardi dolara tijekom 10 godina, farmaceutska istraživačka zajednica fokusira se na optimizaciju cijelog procesa.
Otkriće lijekova je izuzetno složen proces koji uključuje znanstvenike iz različitih područja.
U pretkliničkom istraživanju uključuje medicinsku kemiju, biologiju i farmakologiju, metabolizam i farmakokinetiku lijekova, formulaciju i toksikologiju.
Racionalni dizajn lijekova predstavlja pristup koji ubrzava takav proces s efikasnošću kao jednim od glavnih ciljeva, kombinirajući najnoviju znanost i tehnologiju kako bi lijekovi brzo napredovali s laboratorijske strane na krevet pacijenta.
Dispozicija lijeka u tijelu uključuje apsorpciju, distribuciju, metabolizam i izlučivanje (ADME - “apsorption, distribution, metabolism, excretion”). ADME je važna komponenta u procesu dizajniranja lijekova, koja proučava sudbinu molekule lijeka nakon primjene.
Metabolizam lijekova u tijelu složen je biotransformacijski proces u kojem se lijekovi strukturno modificiraju u različite molekule (metabolite) putem različitih metabolizirajućih enzima.
Istraživanja metabolizma lijekova važna su za optimizaciju vodećih spojeva za optimalne vrijednosti farmakokinetičkih/farmakodinamičkih (PK/PD) svojstava, identifikaciju novih kemijskih entiteta na temelju nalaza aktivnih metabolita, minimiziranje potencijalnih sigurnosnih problema zbog formiranja reaktivnih ili toksičnih metabolita.
POBOLJŠANJE FARMAKOLOŠKIH I FARMAKODINAMIČKIH SVOJSTAVA LIJEKOVA
Identifikacija glavnih metaboličkih putanja ("mekih mjesta") lijekova ključna je u optimizaciji farmakokinetičkih (PK) i farmakodinamičkih (PD) svojstava.
Metabolička "meka mjesta" su benzilne C-H veze, alilni metil i O-, N-, S-metil skupine.
Korištenje bioizostera za zamjenu identificiranih "mekih mjesta" jedan je od pristupa za smanjenje intrinzičnog klirensa, tj. maksimalne mogućnosti tkiva da eliminira određeni volumen lijeka tijekom nekog vremena. Bioizoesteri su zamjenske skupine s istim ili sličnim kemijskim ili fizičkim svojstvima te povezane sa spojem mogu potaknuti otprilike ista biološka svojstva.
Blokiranje metaboličkih "mekih mjesta" može povećati trajanje djelovanja lijeka i poboljšati farmakološku aktivnost. Primjeri modificiranja lijekova kako bi se blokirala metabolička "meka mjesta" uključuju zileuton i SMART-H. Zileuton je inhibitor 5-lipoksigenaze i koristi se za profilaksu i liječenje kronične astme kod bolesnika starijih od 12 godina.
SMART-H je 4-(3,4,5-trimetoksi-benzoil)-2-feniltiazol koji se istraživao za inhibiciju polimerizacije tubulina i rasta stanica karcinoma, no zbog visoke metaboličke nestabilnosti i brzim vremenom poluraspada (5-30 minuta) istraživane su meke točke toga spoja. Pokazalo se da su meke točke ketonska i metoksi skupina i kad su one zamijenjene, spoj je postao stabilniji, ali s manjom antikancerogenom komponentom ili ju je skroz izgubio.Na primjeru SMART-H vidljvo je kako modifikacija strukture oko metaboličkih "mekih mjesta" može i negativno utjecati na biološku aktivnost lijeka.
Enzimi citokroma P450 (CYP) važni su u metabolizmu, a to su enzimi koji kataliziraju razne oksidativne i reduktivne reakcije, uključujući hidroksilaciju, oksidaciju heteroatoma, dezasaturaciju ugljikovodika i dehalogenaciju halougljikovodika. Interakcija lijekova s CYP kompleksna je i nepotpuno shvaćena, no smatra se kako glavni enzimi CYP koji metaboliziraju lijekove preferiraju lipofilne supstrate i imaju veliko mjesto aktivacije.
Blokiranje metabolički "mekih mjesta" lijekova može promijeniti mjesto metabolizma i rezultirati stvaranjem drugih metabolita. Zamjena vodikovih atoma deuterijevim atomima može smanjiti metabolizam na mjestu zamjene, potencijalno mijenjajući farmakokinetiku. Primjeri uključuju deuteriranu verziju lijeka tetrabenazina, SD-809, koja pokazuje poboljšane sigurnosne profile i odobrena je za liječenje koreje povezane s Huntingtonovom bolesti.
Prolijekovi su lijekovi koji se primjenjuju u farmakološki neaktivnom obliku te se enzimski ili kemijski pretvaraju u farmakološki aktivni oblik u organizmu, često se koriste kako bi se sakrile polarne ili ionizirane funkcionalne skupine aktivnih molekula i time poboljšala oralna biodostupnost.
Aktivni metaboliti su metaboliti koji imaju sličnu ili bolju farmakološku aktivnost od roditeljskih molekula. Identificiranje aktivnih metabolita može dovesti do razvoja novih lijekova ili novih strukturnih predložaka za daljnju optimizaciju u otkrivanju lijekova, npr. amitriptilin, čiji je demetilirani metabolit postao tržišno dostupan lijek nortriptilin. Nortriptilin se koristi za liječenje depresije, anksioznih poremećaja, nokturalne enureze, neuropatske boli te za profilaksu migrene.
UNAPREĐENJE SIGURNOSNOG PROFILA LIJEKOVA
Postoje razlike u metabolizmu lijekova između različitih vrsta, što može utjecati na toksične posljedice metabolita.Potrebno je provesti studije in vitro metabolizma lijekova kako bi se usporedila sličnost sudbine metabolizma lijekova između ljudi i životinjskih vrsta. Životinje s sličnim metabolizmom kao ljudi biraju se kao sigurnosne vrste, kako bi se osiguralo da će svaki glavni metabolit prisutan u ljudima biti prisutan i u životinjskim studijama sigurnosne procjene.
Otkrivanje cirkulirajućih metabolita u ranim kliničkim ispitivanjima omogućava osiguranje da će izloženost ljudskih metabolita biti pokrivena u životinjskim studijama sigurnosne procjene prije kliničkog razvoja lijeka.
Na primjer, studije na životinjama su pokazale da je GDC-0834, inhibitor Brutonove tirozin kinaze za moguće liječenje reumatoidnog artritia, stabilan u intestinalnim S9 frakcijama, mokraći, krvi i simuliranom želučanom soku, što sugerira da se konverzija GDC-0834 u metabolit uglavnom odvija u jetri.
Procjena ljudske farmakokinetike (PK) koristeći IVIVE i alometrijske metode skaliranja pružila je širok raspon ljudskog klirensa iz krvi (5,4–19 mL/min/kg) s niskim povjerenjem.
Ova značajna razlika u glavnom putu metabolizma kod ljudi i životinja, te nisko povjerenje u procjenu ljudske PK, potaknuli su istraživače na provođenje studije jednokratne doze na zdravim dobrovoljcima kako bi brzo procijenili ljudsku PK od GDC-0834.
Unatoč tome što su koncentracije GDC-0834 bile ispod granice kvantifikacije pri dozama od 35 i 105 mg, značajna količina metabolita je detektirana pri dozi od 35 mg i 105 mg.
Budući da metabolit može predstavljati potencijalnu sigurnosnu prijetnju zbog strukturnog upozorenja na anilin, razvoj GDC-0834 je prekinut.
Potrebno je pažljivo razmotriti potencijalne utjecaje razlika u metabolizmu lijekova između vrsta i pažljivo procijeniti potencijalno pokrivanje glavnih ljudskih metabolita kod životinja u dizajnu lijeka.
Prihvatljiv profil sigurnosti je jedan od najvažnijih zahtjeva za novi kemijski entitet da postane uspješan lijek. Razvoj nekih lijekova se prekida zbog toksičnosti u predkliničkim ili kliničkim opservacijama. Lijekovima inducirana oštećenja jetre i genotoksičnost su među najčešćim toksičnostima.
Jedan od uzroka takve pretkliničke i kliničke toksičnosti je misao da je povezana s bioaktivacijom uzrokovanom metabolizmom.
Elektrofilni reaktivni metaboliti koji nastaju iz bioaktivacije lijekova mogu se grubo grupirati u dvije kategorije: mekani elektrofili i tvrdi elektrofili. Elektrofilni reaktivni metaboliti, općenito, su vrlo nestabilni i lako reagiraju s nukleofilnim makromolekulama (proteini, DNA itd.) u biološkim sustavima.Jedan pristup određivanju struktura reaktivnih metabolita je putem in vitro studija hvatanja. Strukture odgovarajućih adukata mogu se otkriti i okarakterizirati LC-MS i/ili NMR-om.
Kovalentno vezanje proteina reaktivnim metabolitima putem bioaktivacije smatra se jednim od mogućih uzroka lijekovima induciranih oštećenja jetre kod životinja i ljudi.
Razumijevanje mehanizma bioaktivacije može pomoći kemičarima da bolje dizajniraju molekule s niskom sklonosti ka bioaktivaciji i na kraju pronađu kandidate za lijekove s nižim rizikom od toksičnosti uzrokovane metabolizmom lijeka.
U nekim slučajevima gdje se vjeruje da je bioaktivacija vjerojatno jedan od uzroka genotoksičnosti, mogu se provesti studije hvatanja lijekova s DNA-om ili bazama DNA-e kako bi se razjasnile strukture reaktivnih metabolita koji se formiraju u biološkim sustavima.
ZAKLJUČAK
Metabolizam lijekova igra važnu ulogu u određivanju farmakoloških i toksičnih učinaka lijeka u ljudi. Karakteristike idealne molekule lijeka uključuju visoku oralnu bioraspoloživost ili dobru vodotopivost, odgovarajuće vrijeme poluraspada i vrijeme eliminacije za planirane dozne intervale, ravnotežu klirensa između hepatičkog metabolizma, bilijarnog i renalnog izlučivanja, metabolizam više enzima, nisku sklonost inhibiciji ili indukciji enzima za metabolizam lijekova i transportera, nisku sklonost bioaktivaciji, te usporediv profil metabolita in vitro i u plazmi između ljudi i toksičnih vrsta.
Svi doprinosi iz područja metabolizma lijekova trebaju biti uzeti u obzir pri dizajniranju lijekova za ciljanu populaciju pacijenata s obzirom na profil sigurnosti i djelotvornosti.
Česte strategije u metabolizmu lijekova za poboljšanje farmakokinetike/farmakodinamike i sigurnosti kandidata za lijekove uključuju blokiranje metaboličkih "mekih točaka" za smanjenje ukupnog klirensa, zamjenu deuterijem radi promjene metabolizma vodećeg spoja, prolijekove za poboljšanu apsorpciju i distribuciju, minimiziranje potencijala za interakcije lijekova i bioaktivaciju te odabir prekliničkih vrsta za procjenu sigurnosti.
Metabolizam lijekova kao disciplina predstavlja nit vodilju u otkrivanju i razvoju lijekova, značajno doprinoseći procesu identifikacije nove molekule lijeka i njezinom dovođenju pacijentima kako bi se zadovoljile neispunjene medicinske potrebe.
LITERATURA
Zhang Z, Tang W. Drug metabolism in drug discovery and development. Acta Pharm Sin B. 2018 Sep;8(5):721-732. doi: 10.1016/j.apsb.2018.04.003. Epub 2018 Apr 12. PMID: 30245961; PMCID: PMC6146880.
Hepatic clearance, Deranged Physiology, https://derangedphysiology.com/main/cicm-primary-exam/required-reading/pharmacokinetics/Chapter%203336/hepatic-clearance [10.04.2024.]
Bouchette D, Patel P, Preuss CV. Zileuton. [Updated 2024 Feb 1]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK448202/
Manikandan P, Nagini S. Cytochrome P450 Structure, Function and Clinical Significance: A Review. Curr Drug Targets. 2018;19(1):38-54. doi: 10.2174/1389450118666170125144557. PMID: 28124606.
Nortriptilin, HeMED, https://hemed.hr/Default.aspx?sid=16476 [10.04.2024.]
Primjedbe
Objavi komentar