Temeljna farmakologija lokalnih anestetika

Temeljna farmakologija lokalnih anestetika obuhvaća njihova kemijska svojstva. Većina lokalnih anestetika ima lipofilnu grupu, poput aromatskog prstena, povezanu intermedijarnim lancem preko estera ili amida s grupom koja se može ionizirati, kao što je tercijarni amin. Esterski lokalni anestetici djeluju kraće jer su esterske veze sklonije hidrolizi u usporedbi s amidskim lokalnim anesteticima. Lokalni anestetici su slabe baze. Klinički su dostupni kao soli zbog dobre topljivosti i stabilnosti. U tijelu se nalaze u obliku kationa ili nenabijene baze. Benzokain je iznimka jer je u fiziološkim uvjetima uvijek u obliku ionizirane baze. Iako su kationi najaktivniji oblik na ciljnoj molekuli, zbog svoje slabe sposobnosti prodiranja kroz biomembrane ne mogu se direktno vezati unutar natrijskog kanala, već prvo ulaze u citoplazmu. Lokalni anestetici mogu ući do receptora i hidrofobnim putem. U upaljenom tkivu lokalni anestetici su manje djelotvorni jer niski ekstracelularni pH prevladava katione, čime se smanjuje broj neutralnih baza koje mogu difuzirati kroz membranu. Dodavanje bikarbonata povećava djelotvornu koncentraciju neioniziranog oblika lokalnog anestetika i skraćuje vrijeme potrebno za regionalnu blokadu.

Farmakokinetika lokalnih anestetika ovisi o načinu primjene, koji može biti površinska, periferna ili centralna neuroaksijalna anestezija. U usporedbi s sistemskim lijekovima, farmakokinetika lokalnih anestetika ima manju ulogu. Esteri lokalnih anestetika nisu detaljno proučavani jer se brzo razgrađuju u plazmi, s poluvijekom eliminacije manjim od 1 minute. Među amidnim lokalnim anesteticima, ropivakain i bupivakain imaju najduži poluvijek eliminacije od 4,2 sata odnosno 3,5 sata, dok prilokain i lidokain imaju najkraći poluvijek od 1,5 sata odnosno 1,6 sata.

Apsorpcija lokalnih anestetika ovisi o njihovoj lipofilnosti. Lipofilni anestetici su potentniji, imaju dulje djelovanje, ali treba im više vremena da postignu učinak. Anestetici se brže apsorbiraju na dobro prokrvljenim područjima, poput sluznice dušnika i okolnog tkiva interkostalnih živaca. U regionalnom bloku, najveća doza se primjenjuje interkostalno, dok je najniža doza ishijatično ili femoralno. Smanjenje razine anestetika u plazmi postiže se kombiniranjem s vazokonstriktorima.

Distribucija lokalnih anestetika ovisi o odnosu gustoće tkiva i anestetika te položaju bolesnika. Sustavna distribucija u krvi ovisi o koncentraciji i brzini primjene. Postoje dvije faze distribucije: alfa faza, koja uključuje brzu raspodjelu u dobro prokrvljenim organima poput mozga, jetre, srca i bubrega, te beta faza, koja se odnosi na manje prokrvljena tkiva poput mišića i crijeva.

Metabolizam i izlučivanje lokalnih anestetika razlikuju se prema njihovom kemijskom sastavu. Amidski lokalni anestetici se metaboliziraju u jetri putem hidrolize i N-dealkalizacije uz sudjelovanje P450 enzima. Prilokain ima najbržu metabolizaciju, dok levobupivakain ima najsporiju. Postoji veći rizik od toksičnosti kod bolesnika s jetrenim oboljenjima. Esterski lokalni anestetici se brzo metaboliziraju u krvi uz pomoć butilkolinesteraze. Lokalni anestetici se rijetko ili uopće ne izlučuju mokraćom.

Osnovni mehanizam djelovanja lokalnih anestetika temelji se na blokadi napon-ovisnih natrijskih kanala. Natrijski kanal sastoji se od alfa-podjedinice s centralnom provodnom porom za ione, povezane s beta-podjedinicama. Alfa-podjedinica je ključna za izražavanje učinka, dok beta-podjedinice reguliraju kinetiku i aktivaciju natrijskih kanala. Za većinu lokalnih anestetika blokada kanala ovisi o naponu i vremenu. Kanali u stanju mirovanja imaju slabiji afinitet za lokalne anestetike u usporedbi s aktiviranim i inaktiviranim kanalima. Povišena razina izvanstaničnog kalcija djelomično antagonizira djelovanje lokalnih anestetika, dok povišenje ekstracelularne razine kalija pojačava njihov učinak. Lokalni anestetici imaju različite veze s natrijskim kanalima i mogu djelovati na mnoge druge kanale, enzime i receptore, stvarajući različite učinke.

Manje i lipofilnije molekule lokalnih anestetika brže interreagiraju s natrijskim kanalom, a potentnost je u korelaciji s topljivošću u lipidima. Bolja topivost u lipidima rezultira duljim trajanjem anestezije.

Lokalni anestetici mogu blokirati sve živčane podražaje, ne samo osjetljivost na bol. Neuroaksijalne centralne lokalne anestezije mogu dovesti do motoričke paralize i ometanja respiracije, dok blokada autonomnog živca može uzrokovati hipotenziju. Živčana vlakna razlikuju se u osjetljivosti na lokalne anestetike, s mijeliniziranim vlaknima koja su osjetljivija na blokadu. Anatomski položaj perifernog živčanog snopa utječe na početak djelovanja anestetika. Proksimalna senzorička vlakna pridružuju se živčanom deblu posljednja, pa će anestetik prvo djelovati na proksimalna vlakna, a osjet bit će blokiran od proksimalnog prema distalnom smjeru.

 

Zaključak

Temeljna farmakologija lokalnih anestetika objašnjava njihova kemijska svojstva i mehanizam djelovanja. Većina lokalnih anestetika ima lipofilnu strukturu, a djeluju blokirajući napon-ovisne natrijske kanale. Različiti tipovi lokalnih anestetika imaju različite karakteristike apsorpcije, distribucije, metabolizma i izlučivanja. Lipofilni anestetici su potentniji i imaju dulje djelovanje, ali treba im više vremena da postignu učinak. Esterski lokalni anestetici se brzo razgrađuju, dok amidni lokalni anestetici imaju različite poluvijekove eliminacije.

Lokalni anestetici mogu blokirati sve živčane podražaje, ne samo osjetljivost na bol. Različita živčana vlakna imaju različitu osjetljivost na blokadu lokalnim anesteticima. Anestetici mogu dovesti do motoričke paralize, ometanja respiracije i hipotenzije. Anestetik prvo djeluje na proksimalna vlakna, a osjetljivost se blokira od proksimalnog prema distalnom smjeru.

Literatura

1. Katzung, B. G. (2020). Temeljna i klinička farmakologija (14. izd.). Medicinska naklada. Urednici hrvatskog izdanja: Trkulja, V., Klarica, M., & Šalković-Petrišić, M.